Un inibitore enzimatico è una molecola che si lega agli enzimi e diminuisce la loro attività. Poiché bloccando l’attività di un enzima può uccidere un agente patogeno o correggere uno squilibrio metabolico, molti farmaci sono inibitori enzimatici. Vengono anche utilizzati come erbicidi e pesticidi. Non tutte le molecole che legano agli enzimi sono inibitori; attivatori di enzima legano agli enzimi e aumentano la loro attività enzimatica.
L’associazione di un inibitore può fermare un substrato di entrare nel sito attivo dell’enzima e/o ostacolare l’enzima da catalizzare la reazione. Inibitore dell’associazione è reversibile o irreversibile. Gli inibitori irreversibili di solito reagiscono con l’enzima e cambiano chimicamente. Questi inibitori modificare residui dell’amminoacido chiave necessari per l’attività enzimatica. Al contrario, inibitori reversibili associare in modo non-covalente e diversi tipi di inibizione sono prodotti dipende se questi inibitori associare l’enzima, il complesso enzima-substrato o entrambi.
Molte molecole di droga sono inibitori enzimatici, così la loro scoperta e miglioramento è un’area attiva di ricerca in biochimica e farmacologia. Un inibitore enzimatico medicinale è spesso giudicato dalla sua specificità (la sua mancanza di associazione con altre proteine) e la sua potenza (sua costante di dissociazione, che indica la concentrazione necessaria per inibire l’enzima). Un alta specificità e potenza assicurano che un farmaco avrà pochi effetti collaterali e quindi a bassa tossicità.
Inibitori enzimatici anche presentano in natura e sono coinvolti nella regolazione del metabolismo. Ad esempio, gli enzimi in una via metabolica possono essere inibiti da prodotti a valle. Questo tipo di feedback negativo rallenta il flusso attraverso un percorso quando i prodotti cominciano a costruire ed è un modo importante per mantenere l’omeostasi in una cella. Altri inibitori enzimatici cellulari sono proteine che specificamente legano a e inibiscono una destinazione dell’enzima. Questo può aiutare a enzimi di controllo che possono essere dannoso per la cellula, come le proteasi o nucleasi; un esempio importante è l’inibitore della ribonucleasi, che si lega ai ribonucleasi in uno delle interazioni più stretti noto protein–protein.[1] Inibitori enzimatici naturale possono anche essere veleni e vengono utilizzati come difese contro i predatori o come modi di uccisione preda.
Gli usi più comuni per inibitori enzimatici sono come farmaci per curare la malattia. Molti di questi inibitori bersaglio un enzima umano e lo scopo di correggere una condizione patologica. Tuttavia, non tutte le droghe sono inibitori enzimatici. Alcuni, come i farmaci antiepilettici, alterare l’attività dell’enzima causando più o meno dell’enzima ad essere prodotto. Questi effetti sono chiamati inibizione e induzione di enzima e sono alterazioni nell’espressione genica, che non è correlato al tipo di inibizione enzimatica discusso qui. Altri farmaci interagiscono con bersagli cellulari che non sono enzimi, quali canali ionici o recettori di membrana.
Un esempio di un inibitore enzimatico medicinale è sildenafil (Viagra), un trattamento comune per la disfunzione erettile maschile. Questo composto è un potente inibitore della fosfodiesterasi-5, l’enzima che degrada il segnalamento molecola guanosina monofosfato ciclico. Questa molecola segnalamento innesca il rilassamento della muscolatura liscia e permette il flusso di sangue nel corpo cavernoso, che provoca l’erezione. Poiché il farmaco riduce l’attività dell’enzima che arresta il segnale, rende questo segnale ultimo per un periodo di tempo più lungo.
Un altro esempio della somiglianza strutturale di alcuni inibitori di substrati degli enzimi che hanno come bersaglio è visto nella figura confrontando il metotrexato droga di acido folico. L’acido folico è un substrato di diidrofolato reduttasi, un enzima coinvolto nel fare nucleotidi che potentemente è inibito da metotrexato. Methotrexate blocca l’azione di diidrofolato reduttasi e in tal modo si ferma la produzione di nucleotidi. Questo blocco di biosintesi nucleotidica è più tossico per le cellule che non per dividere le celle in rapida crescita, poiché una rapida crescita delle cellule ha effettuare replicazione del DNA, quindi metotrexato è spesso utilizzato in chemioterapia per il cancro.
Farmaci sono usati anche per inibire gli enzimi necessari per la sopravvivenza degli agenti patogeni. Ad esempio, i batteri sono circondati da una spessa parete cellulare, fatta di un polimero di net-come chiamato peptidoglicano. Molti antibiotici come la penicillina e vancomicina inibiscono gli enzimi che producono e poi reticolano insieme i fili di questo polimero. Questo provoca la parete cellulare a perdere forza e i batteri per scoppiare. Nella figura, una molecola di penicillina (mostrato in una forma di palla-e-bastone) è mostrata associata al suo obiettivo, la transpeptidasi dal batterio Streptomyces R61 (la proteina è mostrata come un nastro-diagramma).
Drug design è facilitato quando un enzima che è essenziale per la sopravvivenza dell’agente patogeno è assente o molto differenti nell’uomo. Nell’esempio precedente, gli esseri umani non fanno peptidoglicano, quindi inibitori di questo processo sono selettivamente tossici per i batteri. Tossicità selettiva viene prodotta anche in antibiotici, sfruttando le differenze nella struttura dei ribosomi in batteri, o come fanno gli acidi grassi.
della dose massima tollerata di almeno due farmaci (prese